噻吩诺啡及其活性代谢产物的药代动力学研究

摘要：

【摘要】目的建立灵敏、专一的可同时测定比格犬血浆中噻吩诺啡及其代谢产物葡萄糖醛酸结合物含量的方法。方法采用HPLC-MS/MS法测定比格犬血中原型和代谢产物的浓度,分析在比格犬中的药代动力学参数。结果噻吩诺啡和代谢产物线性范围分别为0.02～50 ng/ml和0.2～500 ng/ml,定量下限分别为0.02 ng/ml和0.2 ng/ml,日内和日间精密度均小于9%,回收率均大于60%,在样品贮存、处理和分析过程中稳定性良好。比格犬单次口服噻吩诺啡0.2、0.6、1.8 mg/kg后,原型的Cmax分别为1.42、2.08、4.82 ng/ml,AUC分别为8.60、13.24和26.10μg.h/L,Tmax约为0.55～0.65 h,t1/2为10～13 h,MRT约为10～12 h;其代谢产物(噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物)的Cmax分别为1.78、5.03、7.09μg/L,AUC分别为9.37、22.34、41.40μg.h/L,Tmax为0.47～1.1 h,t1/2为18～40 h,MRT在11～17 h。比格犬口服0.2 mg/kg噻吩诺啡生物利用度为12.65%。结论本研究首次报道了噻吩诺啡及其葡萄糖醛酸结合物在比格犬中药代动力学研究,证明药物在犬体内的吸收和转化较快,单次口服盐酸噻吩诺啡低、中、高3种剂量后原型及其葡萄糖醛酸结合物药代动力学过程均符合一级吸收二房室模型。
【关键词】噻吩诺啡；噻吩诺啡葡萄糖醛酸结合物； HPLC-MS/MS；药代动力学；

引言：

【引言】在我国吸毒人口近年来呈逐年递增的趋势，防复吸治疗成为戒毒成功的关键，研制高效安全的防复吸药物是从根本上解决复吸问题的有效途径。目前，临床上应用的防复药物包括阿片受体的激动剂( 美沙酮、1-乙酰基-α-美沙醇) 和拮抗剂( 纳曲酮)等，然而激动剂和拮抗剂治疗期间也不能抑制病人对毒品的主观上的渴求。丁丙喏啡是阿片受体部分激动剂的代表药物，尽管在镇痛与戒毒两方面均具有良好的疗效，但高剂量对呼吸的抑制效应和较低的生物利用度等缺点，因此使其很难成为应用广泛的镇痛和防复吸药物。我们在多年开发研究镇痛及戒毒药物的基础上，设计合成了一系列阿片受体部分激动剂，发现噻吩诺啡是其中最好的一个化合物，与同类药物丁丙喏啡相比，噻吩诺啡镇痛效能更强; 口服吸收更好; 镇痛有效时间更长;依赖潜能更小; 治疗指数大，较为安全( LD50 /ED50约为500 ～ 1000) 。与我国唯一有效的防复吸辅助药物纳曲酮相比，噻吩诺啡抗吗啡中毒和依赖的有效剂量仅为纳曲酮的1 /10 ～ 1 /20、有效时间长、未发现噻吩诺啡有身体依赖潜能、治疗指数大，显示了良好的镇痛和戒毒的应用前景。噻吩诺啡给药剂量小，在体内浓度低，需要建立专属性强、灵敏度高的LC-MS /MS 检测方法，以满足药代动力学研究要求。

作者：

孔琦；王晓英；李敬来

作者单位：

军事医学科学院毒物药物研究所；